SSRI与抗凝剂联用，是否升高患者的出血风险？|喜点评· 第 9 期
《喜点评》医学项目足于领域前沿研究，并邀知名专家/一线临床医生分享精彩见解，旨在为国内精神/神经内/心理科同仁搭建桥梁，实现研究成果向临床实践的转化。
本期《喜点评》，我们邀请到了山东中医药大学第二附属医院 王昕副主任医师、山东省东营市人民医院 张华副主任医师、聊城市人民医院郑丽娜主治医师，针对一项探讨SSRI与抗凝剂联用，是否升高患者的出血风险的研究进行点评。
口服抗凝剂治疗，包括华法林及非维生素K拮抗剂口服抗凝剂等，可显著降低房颤患者缺血性卒中的风险，但同时也增加了出血风险。这一风险与多种因素有关，联用药物也可能在其中扮演着某种角色。
例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）被指南推荐为老年抑郁焦虑的一线疗法；因此，房颤患者同时服用SSRI及抗凝剂的现象相当常见。有人认为，SSRI与出血风险增加有关，考虑是由于SSRI可抑制血小板聚集，并直接降低了血小板对胶原及纤维蛋白原的粘附。有研究表明，SSRI可通过抑制细胞色素P450代谢通路，进而增加华法林的作用及出血风险，但尚无研究探讨SSRI与非维生素K拮抗剂口服抗凝剂之间可能的相互作用。
在这一背景下，来自波士顿Beth Israel Deaconess 医学中心的Gene R. Quinn等开展了一项数据分析，以评估SSRI是否会增加使用利伐沙班及华法林治疗的房颤患者的出血风险。该研究共纳入ROCKETAF试验中737例服用SSRI的患者（SSRI组），同时1:1匹配737例未服用SSRI的患者作为对照（对照组），SSRI组患者随机使用利伐沙班和华法林治疗。主要结局指标为大出血/有临床意义的非大出血（NMCR）事件。本项研究发表于J Am Heart Assoc.。
研究结果显示：
1. 基线资料
（1）47%（n=345）的SSRI组患者随机使用利伐沙班治疗，53%随机使用华法林治疗。
（2）SSRI服用的中位持续时间为16.7个月（第25,75百分位数：10.3,24.0个月），最常用的SSRI是西酞普兰（28%）。
（3）两组的基线特征平衡良好，所有变量的标准化差异<10％。
2. 两组患者主要结局指标对比
（1）SSRI组大出血/有临床意义的非大出血的发生率为18.57例/100患者-年，而对照组为16.84例/100患者-年，调整后的危险比（aHR）为1.16（95%CI，0.95-1.43），无统计学意义。
（2）相对少见的大出血终点的aHR为1.37（95％CI，0.94-1.99）（表1）。
表1 两组患者主要结局指标对比
3．两组患者利伐沙班及华法林的分层分析
（1）两组患者服用利伐沙班对大出血/有临床意义的非大出血安全性结局的aHRs分别为1.11[95%CI，0.82-1.51]和1.13[95%CI，0.62-2.06]；服用华法林的患者分别为1.21[95%CI，0.91-1.60]和1.58[95%CI，0.96-2.60]，二者结果类似，均提示无明显的相互作用。
（2）SSRI组中利伐沙班与华法林治疗大出血/有临床意义的非大出血的aHR为0.99（95％CI，0.72-1.35），对照组为1.07（95％CI，0.83-1.38）。
（3）对于大出血终点，SSRI组与对照组相比，利伐沙班的aHR为1.13 (95% CI, 0.62-2.06);华法林的aHR较高，为1.58 (95% CI, 0.96-2.60)，但无显著性差异。
（4）对于卒中/非中枢神经系统栓塞，利伐沙班与华法林的aHR在SSRI组中为0.74（95％CI，0.33-1.68），在对照组中为0.50（95％CI，0.24-1.03，相互作用P = 0.44）
基于上述结果，SSRI不升高使用利伐沙班或华法林的房颤患者的出血风险。虽然在临床中无疑仍应警惕出血风险，但将SSRI添加至房颤患者的治疗方案中似乎较为安全，且很可能有助于为患者争取更佳的精神心理及总体健康转归。
文献索引：Quinn GeneR, Hellkamp Anne S, Hankey Graeme J, et al. Selective Serotonin ReuptakeInhibitors and Bleeding Risk in Anticoagulated Patients With AtrialFibrillation: An Analysis From the ROCKET AF Trial. J Am Heart Assoc. 2018;7(15) :e008755.
（专家按姓氏首字母排序，排名不分先后）
本研究评估了SSRI是否会增加使用利伐沙班及华法林治疗的房颤患者的出血风险。该研究分别纳入了737例的、服用SSRI的患者作为实验组，同时按1:1比例匹配了737例、未服用SSRI的患者作为对照组。结果证明，SSRI不增加使用利伐沙班或华法林的房颤患者的出血风险。这对指导应用SSRI类抗抑郁药如西酞普兰等提供了良好的基础。说明SSRI类抗抑郁药可以用于治疗抑郁焦虑合并心脑血管疾病、包括冠状动脉综合征、急性心绞痛等疾病的患者，使临床医生在治疗时有据可依。
与此同时，该研究存在样本量偏小的缺点，因其仅研究了波士顿医学中心的数据，未来可进一步开展多中心、多地区、大样本、长时间的研究，进一步阐明将SSRI添加至房颤患者治疗方案中的风险及安全性。
事实上，随着社会经济的发展以及社会化进程的影响，心脑血管疾病合并抑郁、焦虑的患者越来越多，而SSRI类抗抑郁药又是精神科广泛使用的一线抗抑郁药物。因此，心脑血管疾病伴发抑郁的患者在治疗过程中往往需要合并SSRI类抗抑郁药。鉴于这类患者治疗过程中风险较大，临床医生通常在考虑安全因素的前提下再考虑预期疗效。例如在合并使用西酞普兰时，用药初期即密切观察病人的出凝血时间和病人状况，并在用药后进行定期（每隔20-30天）检查，一旦有出血倾向会立即减量或停用抗抑郁药。
总之，治疗抑郁焦虑合并心脑血管疾病的患者是精神科临床医生关注的重点之一，因此，关于这类患者合理选择SSRI类抗抑郁药方面的研究具有巨大的临床意义与现实意义。
本项研究是发表于J Am Heart Assoc.的一项数据分析，旨在评估SSRI是否会增加使用利伐沙班及华法林治疗的房颤患者的出血风险。研究显示：SSRI组与对照组大出血/有临床意义的非大出血事件的发生率、调整后的危险比无统计学意义。SSRI组中利伐沙班与华法林治疗大出血/有临床意义的非大出血的安全性结局的aHRs结果类似，对于大出血终点，SSRI组与对照组相比，利伐沙班与华法林的aHR无显著性差异。结果表明：SSRI不升高使用利伐沙班或华法林的房颤患者的出血风险。
由于老年抑郁、焦虑障碍的发生率高，房颤共病抑郁患者同时服用抗凝剂及治疗老年抑郁焦虑障碍的一线治疗药（SSRI）的现象相当常见。我们在临床上也会考虑到如文中所指出的SSRI与出血风险增加有关可能性，因此在SSRI与抗凝剂联合使用时，需警惕出血的发生。针对这种情况，临床上常用的预防方法是药物的合理选择和定期查血常规及凝血四项。
在药物选择方面，需要特别注意的是，老年病人往往合并多种躯体疾病，常常服用多种药物，因此药物间的相互作用是必须要考虑的。由于SSRI作用也不尽相同，联合用药尽量选用受体作用单纯的药物，相互作用小，对肝药酶影响小的药物。临床上，对于服用抗凝药物的房颤共病抑郁患者，我使用西酞普兰、舍曲林、草酸艾司西酞普兰较多。同时对病人定期监测凝血四项，预防大出血事件发生，一旦发现患者凝血指标异常应及时调整药物。
本研究是一项基于临床上常见合并用药问题的前瞻性研究，旨在评估合并SSRI是否会增加使用利伐沙班及华法林治疗的房颤患者的出血风险。研究采用了随机双盲的方法。结果表明：SSRI不升高使用利伐沙班或华法林的房颤患者的出血风险。该结论对临床用药有一定的指导意义。同时本研究也存在一些不足之处：首先，从研究对象上来说，合并服用SSRI的房颤患者是基于临床评估，并没有采取随机方法分配；其次，和其他有关药物相互作用的研究一样，本研究不可避免地有一些残余混杂因素，会对结果造成一定的影响。
综合医院常见躯体疾病共病抑郁、焦虑的患者，其发生率很高，其中心血管疾病共病的患者占很大一部分。抗抑郁药对心脏有一定的副作用，其副作用主要表现在：1）心脏毒性；2）对血压的影响，容易造成体位性低血压；3）对凝血机制的影响；4）由5-羟色胺、多巴胺及去甲肾上腺素失衡造成的5-羟色胺综合征。因此在药物选择上，这类患者合并使用抗抑郁、抗焦虑药时，应尽量选择作用受体针对性强，作用较为单一的药物。
临床中，我最常选择SSRI类抗抑郁药（尤其西酞普兰）来治疗房颤共病抑郁患者。西酞普兰与其他种类的SSRI、大多数三环类及SNRI类药物不同，它对5-HT1A、5-HT2A、多巴胺D1和D2受体、α1和α2、β肾上腺素能受体及毒蕈碱样受体、胆碱能受体、阿片类受体没有或仅有很低的亲和力。因此，西酞普兰导致的心律失常、体位性低血压等心血管不良反应发生的几率非常小，尤其对老年患者非常适用。